ETH Hönggerberg, Werner, fotografiert am Montag (13.11.2017) Bild: Christoph Kaminski, kellenbergerkaminski

Valutazione della situazione epidemiologica, 3 Gennaio 2022

Situazione generale

Negli ultimi mesi, il quadro epidemiologico è stato dominato dalla variante Delta. Il 26 novembre 2021, l’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha definito preoccupante la nuova variante Omicron. In Svizzera, questa variante è stata rilevata per la prima volta in un campione del 22 novembre 2021 e si è diffusa molto rapidamente nelle ultime sei settimane, tanto che ora rappresenta la maggioranza delle nuove infezioni. A partire dalla settimana 51 del 2021, continuiamo a vedere un aumento del numero di casi e il valore R è ora significativamente superiore a 1 in tutte le grandi regioni.

Se la frequenza dei contatti rimane la stessa, l’incremento di Omicron farà aumentare i numeri assoluti dei casi a ritmi sempre più veloci. Al momento, il numero di casi è aumentato di circa il 45% alla settimana. Un ulteriore incremento dei casi determinerebbe troppi casi di malattia nonché conseguenti assenze dal lavoro in settori critici come il sistema sanitario, andando a sovraccaricare le capacità di effettuare i test. La riduzione dei contatti può frenare questa crescita assoluta del numero di casi. L’approntamento di test autodiagnostici può garantire che tutti possano continuare a sottoporsi ai test e assicurarsi così che i contatti strettamente necessari avvengano in modo più sicuro.

Inoltre, l’uso costante e duraturo della mascherina negli ambienti chiusi riduce in modo molto efficace il numero di nuove infezioni. Uno studio di laboratorio ha evidenziato che il rischio di trasmissione del SARS-CoV-2 entro 20 minuti in una data situazione di esposizione è di oltre il 90% senza mascherine, del 10% con mascherine chirurgiche correttamente indossate e dello 0,14% con mascherine FFP2 correttamente indossate[1]. Gli autori suppongono che nella vita quotidiana, fuori dai laboratori, le probabilità di infezione siano ancora 10-100 volte inferiori[2]. Le mascherine FFP2 riducono quindi il rischio residuo di infezione dallo 0,1-1% delle mascherine chirurgiche allo 0,001-0,014%, fornendo quindi una protezione extra soprattutto in situazioni di maggiore esposizione. Poiché le mascherine FFP2 correttamente indossate compromettono di più la respirazione rispetto alle mascherine chirurgiche[3] correttamente indossate, le mascherine FFP2 sono particolarmente adatte in situazioni di attività fisica nulla o solo leggera (nei trasporti pubblici, eventi pubblici, ecc.). Allo stesso tempo, è fondamentale assicurarsi di avere una buona aerazione.

Parallelamente alla riduzione dei contatti, una rapida implementazione della terza vaccinazione può aumentare la protezione individuale dall’infezione da circa il 20-30% a circa il 70-80%, almeno a breve termine[4]. La terza dose rappresenta pertanto un ulteriore efficace strumento per frenare l’aumento del numero di casi. Attualmente, il 25% della popolazione svizzera ha ricevuto la terza dose[5]. Considerando che in questa quota rientrano in prevalenza persone anziane, la terza vaccinazione contribuisce a evitare ricoveri ospedalieri. Se la terza dose dovesse rallentare la diffusione di Omicron, sarà necessario implementarla rapidamente su più ampia scala tra la popolazione.

Dinamica

Secondo le stime, da fine ottobre a inizio dicembre 2021 il valore R si è attestato significativamente sopra a 1. Dopo essere sceso per breve tempo sotto a 1 a metà dicembre 2021, dalla fine di dicembre 2021 si è nuovamente attestato significativamente sopra a 1.

La media mobile a 7 giorni del tasso di riproduzione in Svizzera è 1,38 (intervallo di confidenza del 95%, IC: 1,27-1,49); tale dato riflette la situazione dei contagi nel periodo dal 18 dicembre al 24 dicembre 2021[6].

Le stime del tasso di riproduzione effettivo Re su base giornaliera per la Svizzera sono:

  • 1,36 (95% IC: 1,26-1,46) sulla base dei casi confermati al 24 dicembre 2021.
  • 0,89 (95% IC: 0,79-1,01) sulla base delle ospedalizzazioni al 18 dicembre 2021. A titolo di confronto, il tasso Re basato sui casi confermati è stimato, per lo stesso giorno, a 1,33 (95% IC: 1,25-1,4).
  • 0,66 (95% IC: 0,42-0,9) sulla base dei decessi al 12 dicembre 2021. A titolo di confronto, il tasso Re basato sulle ospedalizzazioni è stimato, per lo stesso giorno, a 0,9 (95% IC: 0,8-1,01). Il tasso Re basato sui casi confermati è stimato, per lo stesso giorno, a 0,97 (95% IC: 0,9-1,04).

A causa dei ritardi nelle segnalazioni e delle oscillazioni dei dati, i valori stimati potrebbero essere rettificati successivamente. In particolare, nelle ultime settimane dagli ospedali sono pervenute segnalazioni incomplete. Per questo motivo è molto probabile le cifre vengano riviste al rialzo. Precisiamo che i valori di Re rispecchiano l’evento infettivo con un certo ritardo, poiché trascorre del tempo tra il contagio e l’esito del test o l’eventuale decesso. Per i valori Re basati sul numero di casi questo ritardo è di almeno 10 giorni, mentre per i decessi arriva fino a 23 giorni.

Parallelamente determiniamo i tassi di variazione di casi confermati, ospedalizzazioni e decessi negli ultimi 14 giorni[7]. I casi confermati hanno fatto registrare un aumento del 45% (IC: da 66% a 26%) a settimana. Le ospedalizzazioni hanno fatto registrare una riduzione del 12% (IC: da -2% a -21%) a settimana e i decessi del 30% (IC: da -13% a -43%) a settimana. Questi dati rispecchiano la situazione dei contagi di diverse settimane fa.

Dalla nostra dashboard è possibile seguire lo sviluppo del numero di casi, delle ospedalizzazioni e dei decessi distinto per età[8]. Il numero di casi è in significativo aumento in tutte le fasce d’età, a eccezione di quella tra 0 e 9 anni. Le ospedalizzazioni sono aumentate significativamente nella fascia d’età 10-19 anni e 20-29 anni, mentre hanno registrato una significativa diminuzione nelle fasce d’età 50-59 anni e degli ultraottantenni. Come a dicembre 2021, tuttavia, il numero delle ospedalizzazioni potrebbe essere sottostimato[9].

Numeri assoluti

Il numero cumulato di casi confermati negli ultimi 14 giorni è di 1945 ogni 100 000 abitanti. Il tasso di positività dei test è del 29,4% (situazione al 31 dicembre 2021, ultimo giorno per il quale si attendono ancora solo poche segnalazioni tardive).

Il numero di pazienti COVID-19 ricoverati nelle unità di terapia intensiva si è attestato su un valore compreso tra 309 e 336[10] negli ultimi 14 giorni (variazione pari al -2% (IC: da 4% a -7%) alla settimana).

Il numero di decessi quotidiani confermati in laboratorio negli ultimi 14 giorni è compreso tra 11 e 28[11].

Varianti

Delta

na 26 del 2021 la variante Delta è stata dominante in Svizzera. Questa variante ha avuto un’incidenza del 100% tra i casi sequenziati tra la settimana 38 e la settimana 46. Dalla settimana 47 assistiamo sempre di più anche a sequenze di variante Omicron[12].

La vaccinazione dimostra un ottimo grado di efficacia nel contrastare decorsi gravi nel caso della variante Delta (80% tra gli anziani, 95% tra i giovani; rispettivamente 6 mesi dopo la seconda dose di vaccino) e offre una protezione parziale dall’infezione (circa 50% dopo 6 mesi). Una terza dose di vaccino aumenta nuovamente la protezione dall’infezione con variante Delta e dall’ospedalizzazione portandola ad almeno il 95%. Ulteriori dati sono disponibili nella valutazione della situazione epidemiologica del 7 dicembre 2021[13].

Omicron

Il 23 novembre 2021, in Sudafrica e Botswana è stata identificata per la prima volta una nuova variante di SARS-CoV-2 che si contraddistingue per l’elevato numero di mutazioni nella proteina Spike («spike protein»). A livello genetico, questa variante è strettamente collegata alle varianti in circolazione nella prima metà del 2020 e non si è sviluppata direttamente da un’altra variante preoccupante[14]. Questa nuova variante si differenzia dalle varianti originariamente in circolazione per la presenza di circa 30 mutazioni nella proteina Spike[15], le quali hanno notevolmente modificato segmenti importanti della proteina Spike.

Il 26 novembre 2021, l’Organizzazione mondiale della sanità ha classificato tale variante come «preoccupante» e le ha attribuito il nome «Omicron» [16].

Diffusione epidemiologica

Nel frattempo, Omicron è stata riscontrata in 89 Paesi (situazione al 16 dicembre 2021) [17],[18],[19], inizialmente nella maggior parte dei casi in relazione a persone provenienti dai Paesi dell’Africa meridionale. In Svizzera la variante è stata riscontrata 779 volte e nella settimana 51 del 2021 rappresentava il 67% di tutti i campioni sequenziati[20].   Anche i dati cosiddetti «S gene target failure» dei laboratori di Ginevra[21], Zurigo e Ticino indicano che nel frattempo Omicron è diventata dominante.

A partire da tali incidenze di Omicron è possibile stimare il tasso di crescita logistico relativo di questa variante rispetto alla Delta[22]. Sulla base di tutti i dati disponibili sulle sequenze, si stima che la crescita relativa in Svizzera sia pari a 0,22 (0,20-0,23) al giorno. I valori emersi dalle stime indipendenti basate sui dati «S gene target failure» di Ginevra sono di 0,26-0,32[23]. I valori emersi dalle stime basate su campioni di acque reflue di Zurigo e di Ginevra sono rispettivamente di 0,23 (0,19-0,28) e 0,27 (0,20-0,34) [24],[25].

In Gran Bretagna[26] e in Danimarca[27] la percentuale di casi Omicron è aumentata rapidamente (raddoppio ogni 2-4 giorni). Si tratta di un dato che suggerisce un vantaggio di crescita nelle popolazioni in larga parte vaccinate. I dati provenienti dal Sudafrica hanno consentito di stimare il tasso di crescita logistico di Omicron rispetto a Delta a 0,32 (95% IC: 0,09-0,55) al giorno[28]. Un valore che corrispondeva a un raddoppio della percentuale dei casi di variante Omicron rispetto alle nuove infezioni all’incirca ogni 2-8 giorni.  Un rapporto dell’Imperial College[29] stima il tasso di crescita esponenziale della percentuale dei casi di variante Omicron in Inghilterra a 0,34 al giorno (95% IC: 0,33-0,35), corrispondente a un tempo di raddoppio di 2 giorni.

Per la Svizzera, i valori stimati del tasso di crescita sono nel range dei valori provenienti dal Sudafrica[30]. La crescita relativa in Svizzera sembra essere un po’ più lenta rispetto al Regno Unito, dato probabilmente riconducibile a una maggiore vaccinazione con Moderna e nessuna vaccinazione con Oxford/AstraZeneca in territorio svizzero[31].

Scenario relativo alla diffusione epidemiologica in Svizzera

Con il tasso di crescita stimato al momento per la Svizzera, sulla base di campioni sequenziati nel periodo compreso tra il 24 novembre 2021 e il 27 dicembre 2021, si possono calcolare scenari per lo sviluppo futuro del numero di casi sulla base del valore R = 0,9 di Delta fino al 20 dicembre 2021, della frequenza di Omicron all’inizio di dicembre e del tasso di crescita relativo di Omicron rispetto a Delta (fig. 1).

Riducendo i contatti e somministrando rapidamente la terza dose, è possibile rallentare la dinamica e ritardare la crescita di Omicron. Dal 20 dicembre 2021 sono state introdotte nuove misure. Formuliamo tre diverse ipotesi per il valore R di Delta dopo il 20 dicembre 2021: scenario 1: il valore R per Delta resta a 0,9; scenario 2: il valore R per Delta cala a 0,7; scenario 3: il valore R per Delta scende a 0,5.

I calcoli vengono effettuati analogamente a quelli da noi svolti per la variante Alpha a gennaio 2021 [32] e sono descritti in dettaglio in [33].

Lo scenario mostrato non prende in considerazione incertezze relative al valore R della variante Delta e all’incidenza di Omicron nella settimana 49 del 2021. L’incertezza nel tasso di crescita logistico di Omicron rispetto a Delta è indicato dalla superficie arancione più scura. Sulla base dei campioni clinici sequenziati ipotizziamo una crescita giornaliera di Omicron rispetto a Delta pari a 0,21 (0,20-0,22). Complessivamente, le stime riguardanti questo tasso di crescita sono inferiori in Svizzera rispetto alla Gran Bretagna e al Sudafrica (vedere sopra).

Figura 1. Scenari relativi allo sviluppo del numero di casi fino al 9 gennaio 2022. Supponiamo che all’inizio della settimana 49 del 2021 il valore R della variante Delta fosse pari a 0,9 e che esso non abbia subito variazioni fino al 20 dicembre 2021. Nello scenario 1, dopo il 20 dicembre 2021 il valore R della variante Delta resta a 0,9, nello scenario 2 si attesta a 0,7 e nello scenario 3 si attesta a 0,5. Il numero di casi atteso relativo alla variante Delta è raffigurato in blu nella figura 1. Ipotizziamo inoltre che l’incidenza di Omicron nei casi confermati all’inizio della settimana 49 fosse pari a circa il 4%. Si stima che il tasso di crescita logistico di Omicron rispetto a Delta ammonti a 0,21 (0,20-0,22) al giorno. Il numero di casi atteso relativo alla variante Omicron è rappresentato in arancione (linea continua con crescita pari a 0,21 al giorno; linea tratteggiata con crescita pari a 0,20 e 0,22 al giorno).

Efficacia del vaccino

I risultati delle ricerche delle ultime due settimane (ad es. [34],[35],[36],[37],[38]) mostrano una netta riduzione della neutralizzazione di Omicron con sieri di persone vaccinate e guarite. Gli studi sulla neutralizzazione di Omicron sono raccolti in un documento sempre aggiornato[39] e messi in relazione tra loro. Dal quadro generale emerge che i sieri di persone sia guarite che vaccinate possiedono una capacità di neutralizzazione maggiore rispetto ai sieri di chi è stato vaccinato con doppia dose. La terza dose di vaccino determina un significativo incremento della neutralizzazione.

Un preprint[40] ha stimato, sulla base di dati epidemiologici provenienti dall’Inghilterra, l’efficacia dei vaccini di Oxford/AstraZeneca e di BioNTech/Pfizer contro l’infezione sintomatica da variante Omicron: la protezione di BioNTech/Pfizer è diminuita dall’88% 2-9 settimane dopo la seconda vaccinazione a circa il 35% (95% IC: 10-50%) dopo 4 mesi. Anche secondo questo studio, la terza dose di vaccino determina un significativo incremento della protezione, che sale infatti, almeno nel breve termine, al 60-85%. Stime simili circa l’efficacia del vaccino di BioNTech/Pfizer sono riportate in un altro studio dell’Imperial College[41]: la terza dose di vaccino aumenta la protezione dall’infezione sintomatica da variante Omicron dal 19% (95% IC: 13-24%) al 77% (72-80%). Tale dato corrisponde alla protezione di cui beneficiano le persone vaccinate con doppia dose nel caso della variante Delta. Non è ancora possibile valutare l’efficacia sul lungo periodo.

I dati attualmente disponibili suggeriscono dunque che la terza dose di vaccino sia in grado di ridurre il carico della malattia atteso dovuto a infezioni da variante Omicron. In questo contesto è importante che la terza dose di vaccino venga somministrata molto rapidamente a tutti coloro che si sono sottoposti alla seconda vaccinazione 4 mesi prima, in modo da potenziare la protezione prima di un contagio da variante Omicron.

Non sono ancora disponibili numerosi dati circa l’efficacia del vaccino nel proteggere contro decorsi gravi in caso di infezione da variante Omicron. Uno studio basato su dati di una delle principali assicurazioni malattia del Sudafrica[42] stima che coloro che hanno ricevuto due dosi di vaccino BioNTech/Pfizer beneficiano di una protezione del 70% contro decorsi gravi a seguito di infezione da variante Omicron. La UK Health Security Agency (UKHSA) stima che il rischio di ospedalizzazione di una persona con infezione sintomatica da Omicron sia ridotto del 68% (95% IC: 42-82%)[43].

Gravità dell’infezione

Secondo uno studio del CDC[44], il periodo di incubazione di un’infezione da variante Omicron è di circa 3 giorni inferiore rispetto all’infezione dalle precedenti varianti.

Il fatto che Omicron causa più infezioni in individui vaccinati o guariti che, almeno in parte, sono protetti dal decorso grave della malattia grazie alla loro immunità, rende difficile valutare se un’infezione da variante Omicron sia più grave di una causata da una variante precedente. Separare statisticamente la virulenza intrinseca da quella osservabile è particolarmente impegnativo in Paesi dove molte persone sono state immunizzate dall’infezione, come ad esempio il Sudafrica. Infatti, spesso l’immunità prodotta da un’infezione non viene registrata.

Se non si apportano correzioni per lo stato di vaccinazione, si conclude che le infezioni da Omicron portano meno frequentemente all’ospedalizzazione. In uno studio condotto in Sudafrica[45], l’Odds Ratio (aggiustato per i cofattori demografici e clinici e per la guarigione documentata, ma non per lo stato di vaccinazione) di ospedalizzazione dopo una probabile infezione da Omicron (sulla base dei dati «S gene target failure»; rispetto alle infezioni da Delta) è di 0,2 (95% IC: 0,1-0,3). Un nuovo studio non ancora sottoposto a revisione paritaria basato su un campione di grandi dimensioni proveniente dagli Stati Uniti[46] stima, relativamente a numerosi parametri utilizzati, che la gravità del decorso a seguito di infezione da Omicron sia al massimo pari alla metà rispetto all’infezione da Delta. In particolare, il tasso di ospedalizzazione è pari all’1,8% nella coorte con Omicron e al 4% nella coorte con Delta; il tasso di ricoveri in terapia intensiva risulta essere dello 0,3% a seguito di infezione con Omicron e dello 0,8% con Delta.

Dopo una correzione relativa allo stato di vaccinazione, lo studio assicurativo sopracitato e condotto in Sudafrica[47] stima che il tasso di ospedalizzazione dopo le infezioni da Omicron sia inferiore del 29% rispetto alla prima ondata del 2020, ma superiore del 20% nei bambini. Secondo uno studio della UKHSA [48], l’Hazard Ratio di un ricovero in ospedale a seguito di un’infezione da Omicron è di 0,33 (95% IC: 0,30-0,37), che corrisponde a un tasso di ospedalizzazione più basso del 67%.  Secondo uno studio[49] dell’Imperial College (basato su fonti di dati simili a quelli impiegati nello studio della UKHSA[50]), l’Hazard Ratio è di 0,8 (95% IC 0,75-0,85). Queste stime non sono state corrette per le infezioni non diagnosticate. Si presume che tale correzione assottigli le differenze tra Delta e Omicron.

È importante sottolineare che il tasso di ospedalizzazione più basso di Omicron a livello di popolazione potrebbe essere rapidamente controbilanciato dall’aumento notevole della diffusione. La pubblicazione di ulteriori studi più dettagliati e basati su campioni più grandi in merito al livello di gravità dell’infezione da variante Omicron è attesa per le prossime settimane.

Link:

[1] https://www.pnas.org/content/118/49/e2110117118

[2] https://www.mpg.de/17915640/corona-risiko-maske-schutz

[3] https://medcraveonline.com/JLPRR/effects-of-long-duration-wearing-of-n95-respirator-and-surgical-facemask-a-pilot-study.html

[4] https://khub.net/documents/135939561/430986542/Effectiveness+of+COVID-19+vaccines+against+Omicron+variant+of+concern.pdf/f423c9f4-91cb-0274-c8c5-70e8fad50074

[5] https://www.covid19.admin.ch/en/overview

[6] https://sciencetaskforce.ch/it/tasso-di-riproduzione/ e https://ibz-shiny.ethz.ch/covid-19-re-international/: le stime del tasso Re negli ultimi giorni possono subire delle leggere variazioni, che si verificano in particolare nelle regioni di piccole dimensioni, in caso di dinamiche dall’andamento variabile o di un numero di casi ridotto.

[7] https://ibz-shiny.ethz.ch/covidDashboard/trends: a causa dei ritardi nelle segnalazioni, per i casi confermati e per ospedalizzazioni o decessi non vengono presi in considerazione rispettivamente gli ultimi tre e cinque giorni.

[8] https://ibz-shiny.ethz.ch/covidDashboard/, Dashboard Time Series

[9] https://sciencetaskforce.ch/en/scientific-update-of-07-december-2021/

[10] https://icumonitoring.ch

[11] https://www.covid19.admin.ch

[12] https://cov-spectrum.ethz.ch/

[13] https://sciencetaskforce.ch/en/scientific-update-of-07-december-2021/

[14] https://nextstrain.org/

[15] https://www.gisaid.org/hcov19-variants/

[16] https://www.who.int/news/item/26-11-2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of-concern

[17] https://bnonews.com/index.php/2021/11/omicron-tracker/

[18] https://www.gisaid.org/hcov19-variants/

[19] https://www.who.int/publications/m/item/enhancing-readiness-for-omicron-(b.1.1.529)-technical-brief-and-priority-actions-for-member-states

[20] https://cov-spectrum.ethz.ch/

[21] https://www.hug.ch/laboratoire-virologie

[22] https://cov-spectrum.org/explore/Switzerland/Surveillance/Past6M/variants/chen-2021-fitness?pangoLineage=B.1.1.529*

[23] https://twitter.com/C_Althaus/status/1475404257155297281

[24] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.22.21262024v1

[25] https://www.eawag.ch/en/department/sww/projects/sars-cov2-in-wastewater/

[26] https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1040076/Technical_Briefing_31.pdf

[27] https://files.ssi.dk/covid19/omikron/statusrapport/rapport-omikronvarianten-11122021-uy12

[28] https://www.mcid.unibe.ch/unibe/portal/fak_vetmedizin/vetsuisse_kzen/micro_mcidi/content/e1047007/e1047011/e1047016/e1153060/e1155633/files1155634/MCID-OmicronEvent_Althaus_eng.pdf

[29] https://spiral.imperial.ac.uk/bitstream/10044/1/93038/32/2021-12-16%20COVID19%20Report%2049.pdf

[30] https://cov-spectrum.org/explore/Switzerland/Surveillance/Past6M/variants/chen-2021-fitness?pangoLineage=B.1.1.529*

[31] https://www.covid19.admin.ch/en/vaccination/persons

[32] https://sciencetaskforce.ch/it/aggiornamento-scientifico-26-gennaio-2021/

[33] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1755436521000335?via%3Dihub.

[34] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.08.21267417v1.full.pdf

[35] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.07.21267432v1.full.pdf

[36] https://drive.google.com/file/d/1CuxmNYj5cpIuxWXhjjVmuDqntxXwlfXQ/view

[37] https://drive.google.com/file/d/1zjJWsybGaa3egiyn5nQqTzBtl0kmvMUu/view

[38] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.10.21267534v1.full.pdf

[39] https://docs.google.com/presentation/d/13NFT3GjMluTbDQZRSl7VIua6G3FvwSHYgbU9gMoWI4U/edit#slide=id.g1075171e1cf_6_372.

[40] https://khub.net/documents/135939561/430986542/Effectiveness+of+COVID-19+vaccines+against+Omicron+variant+of+concern.pdf/f423c9f4-91cb-0274-c8c5-70e8fad50074

[41] https://spiral.imperial.ac.uk/bitstream/10044/1/93038/32/2021-12-16%20COVID19%20Report%2049.pdf

[42] https://www.bmj.com/content/375/bmj.n3104

[43] https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1044481/Technical-Briefing-31-Dec-2021-Omicron_severity_update.pdf

[44] https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm705152e3.htm

[45] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.21.21268116v1.full.pdf

[46] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.30.21268495v1.full.pdf

[47] https://www.bmj.com/content/375/bmj.n3104

[48] https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1044481/Technical-Briefing-31-Dec-2021-Omicron_severity_update.pdf

[49] https://www.imperial.ac.uk/media/imperial-college/medicine/mrc-gida/2021-12-22-COVID19-Report-50.pdf

[50] https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1044481/Technical-Briefing-31-Dec-2021-Omicron_severity_update.pdf