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Aggiornamento scientifico, 7 Settembre 2021

Testo in attesa di traduzione - Testo originale in tedesco

Zusammenfassung

Nach einem starken Anstieg der Epidemie in der ersten Augusthälfte stagnieren die Fallzahlen auf hohem Niveau mit rund 2500 Fällen pro Tag. Die Zahl der neuen Hospitalisierungen ist seit ein paar Tagen leicht rückgängig. Die Intensivbettenbelegung ist mit knapp 300 COVID-19 Patienten auf sehr hohem Niveau.

Eine weitere Verdopplung der Intensivbettenbelegung bedeutet, dass die maximale Belegung der 2. Welle überschritten wäre. Die Intensivstationen einiger Spitäler sind momentan schon sehr stark belegt. Nach wie vor sind rund 90% der hospitalisierten Patienten ungeimpft. Aktuell ist bei rund einem Viertel der neu eingewiesenen Personen bekannt, dass sie Reiserückkehrer sind; dieser Anteil ist momentan abnehmend, während die lokal infizierten hospitalisierten Personen auf konstantem Niveau bleiben.

Die Fallzahlen steigen momentan bei den Kindern und Jugendlichen. Zwar sind auch die Zahl der durchgeführten Tests stark gestiegen, jedoch deutet eine Positivitätsrate von rund 15% in diesen Altersklassen darauf hin, dass die Dunkelziffer sehr hoch ist. Im Wissenschaftlichen Update vom 17.8.21 weisen wir darauf hin, dass vermehrte Ausbrüche und deren Folgen unter Kindern und Jugendlichen sowohl mentale und soziale wie auch durch eine Infektion ausgelöste Probleme verursachen. Nachdem sich rund 1.1 Millionen Kinder unter 12 Jahren nicht selbst durch eine Impfung schützen können, ist ein Schutz durch möglichst wenig invasive, die sozialen Interaktionen nicht einschränkende, Massnahmen umso wichtiger.

Der Impffortschritt in der Schweiz liegt hinter den meisten Ländern aus Westeuropa. Mit der momentanen Impfgeschwindigkeit würden wir erst ab Dezember eine Durchimpfung erreichen, wie sie Länder wie Spanien, Dänemark, Irland, Finnland, Belgien, Frankreich, Italien, Malta oder Grossbritannien bereits heute haben. Die momentane Impfabdeckung von Portugal würde in der Schweiz erst im Frühjahr 2022 erreicht.

Impfstoffe schützen nach wie vor zuverlässig vor Hospitalisierungen. In jeder Altersgruppe werden mind. 9 von 10 Hospitalisierungen durch die Impfung verhindert. Dies zeigen auch internationale Daten, wenn diese für Alter korrigiert sind. Ohne Korrektur von Alter kann es durch statistische Verzerrungen zu Meldungen kommen, dass der Impfstoff nur noch zu 60% vor schwerer Erkrankung schützen soll. 

Die Impfstoffe schützen zum Teil gegen Infektion und der Schutz gegen Infektion nimmt mit der Zeit ab. Generell ist die Wahrscheinlichkeit dass eine negativ getestete Person das Virus überträgt momentan jedoch höher als dass eine geimpfte Person ohne Test dies tut. Impfstoffe schützen zu 40-80% vor Infektion[1]. Dies bedeutet dass Impfstoffe zwar sehr gut gegen Hospitalisierung schützen aber nicht in gleichem Masse gegen Infektion mit mildem Verlauf oder asymptomatische Infektion. Antigentests haben bei asymptomatischen Personen eine Sensitivität von weniger als 50% [2],[3]. Solange die Wirksamkeit der Impfung bei über 50% ist, hat eine negativ getestete Person daher ein höheres Risiko infiziert zu sein, als eine geimpfte (aber nicht getestete) Person. Zudem ist bei Infektion die getestete Person ansteckender als die geimpfte Person [4], [5].

Masken, Abstand, gute Belüftung und breites, regelmässiges Testen sind nach wie vor wichtige generelle Werkzeuge um Übertragungen zu bremsen. Dies zum Schutz des Gesundheitssystems und aller Menschen, die momentan nicht geimpft werden können – darunter 1.1 Millionen Kinder – oder bei denen die Impfung nicht wirkt. CO2 Sensoren können die erforderliche Belüftung initiieren, was insbesondere in den Wintermonaten wirkungsvoll sein wird, um Transmissionen durch Aerosole zu vermindern. Regelmässige Tests können Ausbrüche frühzeitig erkennen und Transmissionsketten unterbrechen. Diese Werkzeuge wirken sowohl bei Ungeimpften wie auch Geimpften zur Bremsung der Übertragungen.

1 Epidemiologische Lage

1.1. Allgemeine Situation

Die SARS-CoV-2-Epidemie wird zurzeit fast ausschliesslich durch die Delta-Variante (B.1.617.2) verursacht, die in den letzten zwei Monaten die anderen in der Schweiz zirkulierenden Varianten abgelöst hat. Die Zahl der Fälle und Krankenhausaufenthalte stieg zwischen Ende Juni und Mitte August deutlich an und stabilisierte sich dann auf hohem Niveau.

1.2. Dynamik

Die SARS-CoV-2-Epidemie hat zwischen Ende Juni und Mitte August 2021 stark zugenommen. Seitdem hat sich die Zahl der neuen Infektionen auf hohem Niveau stabilisiert: in den letzten zwei Wochen wurden durchschnittlich rund 2500 neue Fälle pro Tag diagnostiziert. Der 7-Tageschnitt der schweizweiten Reproduktionszahl ist bei 1,09 (95% Unsicherheitsintervall, UI: 0,98-1,2); dies reflektiert das Infektionsgeschehen vom 21.08. – 27.08.2021[6].

Tagesbasierte Schätzungen der effektiven Reproduktionszahl Re für die Schweiz betragen:

  • 1,09 (95% UI: 0,97-1,21) aufgrund der bestätigten Fälle, per 27.08.2021.                
  • 0,81 (95% UI: 0,65-0,97) aufgrund der Hospitalisationen, per 21.08.2021. Zum Vergleich aufgrund der bestätigten Fälle wird Re    für den selben Tag auf 1,06 (95% UI: 0,97-1,16) geschätzt.                
  • 1,2 (95% UI: 0,79-1,71) aufgrund der Todesfälle, per 15.08.2021. Zum Vergleich aufgrund der Hospitalisationen wird Re für den selben Tag auf 0,87 (95% UI: 0,75-1) geschätzt. Aufgrund der bestätigten Fälle wird Re für den selben Tag auf 1,02  (95% UI: 0,92-1,13) geschätzt.

Wegen Meldeverzögerungen und Fluktuationen in den Daten könnten die Schätzwerte nachkorrigiert werden. Wir weisen darauf hin, dass die Re Werte das Infektionsgeschehen nur verzögert widerspiegeln, weil eine gewisse Zeit vergeht zwischen der Infektion und dem Testresultat oder dem etwaigen Tod. Für Re Werte, die auf Fallzahlen basieren, beträgt diese Verzögerung mindestens 10 Tage, für Todesfälle bis zu 23 Tagen.

Parallel bestimmen wir die Änderungsraten der bestätigten Fälle, Hospitalisationen und Todesfälle über die letzten 14 Tage[7]. Die bestätigten Fälle gingen um -4% (UI: 6% bis -14%) pro Woche zurück, die Hospitalisationen um -19% (UI: -9% bis -28%) und die Todesfälle stiegen um 19% (UI: 76% bis -19%). Diese Werte spiegeln das Infektionsgeschehen vor mehreren Wochen wider.

Eine Veränderung der Fallzahlen, Hospitalisierungen und Todesfällen stratifiziert nach Alter kann auf unserem Dashboard verfolgt werden[8]. Die Zahl der Fälle ist in allen Altersgruppen stabil oder leicht rückläufig, außer bei Kindern unter 10 Jahren und bei Personen zwischen 70 und 80 Jahren, bei denen ein signifikanter Anstieg zu beobachten ist. Hospitalisierungen sind in den meisten Altersgruppen stabil. In den Gruppen der 20 bis 30-Jährigen, 40 bis 50-Jährigen und 50 bis 60-Jährigen fielen die Hospitalisierungen über die letzten zwei erfassten Wochen signifikant.

1.3. Absolute Zahlen

Die kumulierte Anzahl der bestätigten Fälle über die letzten 14 Tage liegt bei 428 pro 100’000 Einwohner. Die Positivität liegt bei 7,1% (Stand 03.09.2021, das ist der letzte Tag für welchen nur noch wenige Nachmeldungen erwartet werden).

Die Anzahl der COVID-19-Patientinnen und -Patienten auf Intensivstationen lag über die letzten 14 Tage im Bereich von 225-289[9] Personen (die Änderung war plus 13% (UI: 21% bis 6%) pro Woche).

Die Zahl der täglichen laborbestätigten Todesfälle über die letzten 14 Tage war zwischen 3 und 11[10].

1.4. Neue Varianten

Seit Kalenderwoche 26 ist Delta (B.1.617) die dominante Variante in der Schweiz. Diese ursprünglich in Indien beschriebene Variante hatte in der Kalenderwoche 19 eine Häufigkeit von 1%, in der Kalenderwoche 24 eine Häufigkeit von 24% und in der Kalenderwoche 34 eine Häufigkeit von 99% unter den sequenzierten Fällen[11]. Aus diesem Anstieg der Häufigkeit von Delta kann man einen Transmissionsvorteil gegenüber Alpha von 62-70% berechnen, konsistent mit Schätzungen des Übertragungsvorteils von 56% (95% UI: 34%-81%) aus England[12]. Wegen dieses Übertragungsvorteils dominiert Delta jetzt die Pandemie in vielen Teilen der Welt.

Delta verursacht schwerere Verläufe als die zuvor in der Schweiz dominierenden Stämme. In einer grossen Studie in England hatten Patienten mit Delta im Vergleich zu Patienten mit Alpha ein mehr als doppelt so hohes Hospitalisierungsrisiko[13]. Ein ähnlicher Anstieg des Risikos wurde in Schottland[14] und in Kanada[15] beobachtet.

1.5. Delta und Impfstoff Wirksamkeit

Infektion: Studien welche die Wirksamkeit von mRNA Impfstoffen gegen eine Infektion mit Delta (einschliesslich asymptomatischer) quantifizieren sind am Laufen. Die Wirksamkeit gegen Infektion des Impfstoffs von Pfizer/BioNtech ist laut Daten aus Israel bei 39% (95% UI: 9-59%)[16]; und laut Daten aus Schottland bei 79% (95% UI: 75-82%)[17]. In einem neuen Bericht der REACT-Studie wird die Impfwirksamkeit gegen Infektionen von 49% (95% UI: 22-67%) errechnet[18] (hierbei wurde nicht zwischen den in England verwendeten Impfstoffen unterscheiden).

Symptomatische Infektion: Der Impfschutz gegen symptomatische Infektionen mit Delta ist reduziert. Gemäss einem Bericht von Public Health England[19] ist die Wirksamkeit von 89% (95% UI: 87-90%) gegen Alpha auf 79% (95% UI: 78-80%) gegen Delta gesunken (siehe auch[20],[21]; Pfizer/BioNtech). Aus kanadischen Daten ergibt sich eine Wirksamkeit gegen symptomatische Infektionen mit Delta von 85% (95% UI: 78-89%)[22] (Pfizer/BioNtech und Moderna). Studien aus Israel[23] schätzen eine Wirksamkeit von nur 40% (95% UI: 9-61%). Ein wichtiger Faktor für die niedrige Wirksamkeit der Impfung gegen Delta in Israel, ist dass dort schon mehr Zeit als in anderen Ländern seit der Impfung vergangen ist[24].

Schwere Erkrankung / Hospitalisierung: Der Impfschutz gegen schwere Erkrankung ist nach wie vor hoch. Die Wirksamkeit liegt bei ungefähr 96% [91-98%] basierend auf Daten aus Grossbritannien[25],[26] und 88% (95% UI: 78,9-93,2%) basierend auf Daten aus Israel[27], [28]. (Diese Schätzungen beziehen sich auf den Schutz den Geimpfte gegenüber Ungeimpften haben und sind nicht für die verschiedenen Impfstoffe, die in diesen Ländern verwendet werden, aufgelöst.) Das bedeutet, dass rund 9 von 10 Hospitalisationen durch eine vollständige Impfung verhindert werden können.

Transmission: Wie oben beschrieben, verhindert die Impfung zu mindestens 40%, dass sich eine geimpfte Person eine Infektion zuzieht. Die Impfung scheint auch die Transmission, die von einer infizierten geimpften Person ausgeht, zu reduzieren (aufgrund von kürzerer infektiöser Phase[29], [30], und milderer Symptomatik[31]). Das genaue Ausmaß der Reduktion kann noch nicht genau beziffert werden. Während ein neuer Bericht des CDC[32] darauf hindeutet, dass die Viruslast von Delta in Geimpften ähnlich hoch ist wie in Ungeimpften, deuten die Daten der REACT-Studie aus England[33] darauf hin, dass Geimpfte niedrigere Viruslasten haben. Zeitlich aufgelöste Daten aus Singapur[34] legen nahe, dass die Viruslast bei Geimpften auf einem ähnlich hohen Level beginnt wie bei Ungeimpften aber dann schneller abfällt. Daten aus den Niederlanden zeigen, dass Geimpfte, trotz ähnlicher Viruslasten, eine niedrigere Wahrscheinlichkeit haben infektiöse Viren in sich zu tragen[35]. Da die Viruslast ein wichtiges Korrelat der Übertragungsfähigkeit ist, deuten diese Daten in jedem Fall darauf hin, dass Geimpfte, die mit Delta infiziert sind, das Virus übertragen können, wenn auch weniger häufig.

1.6 Situation bei Kindern und Jugendlichen

Momentan steigen die Fallzahlen am Schnellsten bei den 0-9 jährigen Kindern (Abb. 1). Parallel hat in den Kindern und Jugendlichen jedoch auch die Anzahl an Tests am stärksten zugenommen[36]. Die Positivität in Kindern und Jugendlichen ist deutlich höher als in den anderen Bevölkerungsteilen. Sie liegt bei rund 11% in den 10-19 Jährigen und rund 13.5% bei den 0-9 Jährigen (Abb. 2). Dies deutet auf eine hohe Dunkelziffer hin. Die Inzidenz[37] ist momentan am höchsten bei den 10-19 Jährigen. Zusammenfassend zirkuliert das Virus momentan in Kindern und Jugendlichen stark.

Abbildung 1: Änderung der Fallzahlen stratifiziert nach Alter. Daten 06.09.2021, die letzten 3 Tage werden wegen zu erwartenden Nachmeldungen nicht gezeigt.

Abbildung 2: Fallzahlen normalisiert mit Zahl der durchgeführten Tests (Positivität). Die Farben sind gleich wie in Abb. 1.

2. Situation in den Spitälern

Die Zahl der neuer Hospitalisierungen ist momentan leicht rückläufig (Abb. 3-4). Der Rückgang scheint auf die rückläufige Zahl von Reiserückkehrern zurückzuführen zu sein (Abb. 5-6). Die Zahl der hospitalisierten Personen, welche sich lokal angesteckt hat, ist auf konstantem Niveau. Weiterhin werden mehrheitlich ungeimpfte Personen mit COVID-19 ins Spital eingewiesen (Abb. 3-4). Seit 23.08.2021 sind 683 personen hospitalisiert worden, davon 60 vollständig geimpfte und 96 Personen mit unbekanntem Impfstatus. Daher sind unter den Personen mit bekanntem Impfstatus knapp 90% nicht vollständig geimpft.

Momentan ist die Belastung auf den Intensivstationen weniger als eine Verdopplung von der maximalen Belastung in der 2. Welle entfernt. Das Wachstum der Fallzahlen hat die letzten Tage gestoppt[38] so dass auch die Zunahme der Belegung der Intensivstationen allmählich abflachen sollte. Wichtig hier ist allerdings zu erwähnen, dass selbst bei Abnahme der neuen Hospitalisierungen die IPS Belegung längere Zeit auf hohem Niveau bleiben wird, da Patienten teils für Wochen auf der IPS behandelt werden. Weiter müssen verschobene Operationen nachgeholt werden.

Wenn Interventionen eingeführt werden um das Spitalwesen zu schützen dauert es 2-3 Wochen bis sich diese in den Hospitalisierungszahlen niederschlagen und 3.5 Wochen und mehr bis sich diese in der IPS Belegung niederschlagen aufgrund von Zeitverzögerung von Infektion bis zu Spital/IPS-Aufenthalt und Meldung[39]. Mit Beginn des Herbst 2020 gab es eine schnelle Ausbreitung der Epidemie mit einer Verdopplung der Fallzahlen jede Woche. Solch eine schnelle Dynamik gilt es zu verhindern da die Wirkung von dann getroffenen Interventionen zu langsam wäre um eine Überlastung zu verhindern. Dies illustriert, dass die Lage im Gesundheitsbereich sehr angespannt ist.

Abbildung 3: Zahl der neuen Hospitalisierungen pro Tag in 2021 (rot durchgezogen) im Vergleich zum letzten Jahr 2020 (rot gestrichelt). Die diesjährigen Daten sind unterteilt in vollständig geimpfte Patienten (die zwei Dosen erhalten haben; dunkelgrün), teilweise geimpfte Patienten (die mindestens eine Dosis erhalten haben; hellgrün), ungeimpfte Patienten (orange) und Patienten mit unbekanntem Impfstatus (blau). Daten von BAG (Datenstand 6.9.2021) wobei die letzten 9 Tage (ab 28.8.2021) wegen zu erwartenden Nachmeldungen nicht gezeigt werden.

Abbildung 4: Zahl der neuen Hospitalisierungen pro Tag in 2021 (rot durchgezogen) im Vergleich zum letzten Jahr 2020 (rot gestrichelt) stratifiziert nach Alter. Für Details siehe Legende von Abbildung 3.

 Abbildung 5. Anteil an hospitalisierten Patienten mit Ansteckungsort “Schweiz” (blau), “Reiserückkehrer” (grün; davon >80% aus Südosteuropa) und “unbekannt” (gelb). Datenquelle: BAG.

Abbildung 6:  Anteil an hospitalisierten Patienten mit Ansteckungsort “Schweiz” (blau), “Reiserückkehrer” (grün) und “unbekannt” (gelb) stratifiziert nach Alter.

3. Impffortschritt

In den letzten Tagen ist die Impfgeschwindigkeit wieder gestiegen. Momentan wird rund 1% der Bevölkerung pro Woche geimpft. Das ist 25% von der bisherigen höchsten Geschwindigkeit (rund 4% in der Woche 2.-9. Juni 2021). In der Schweiz sind rund 58% der Personen mindestens einmal geimpft. Viele Westeuropaeischen Laender sind bei einer Impfabdeckung über 70% (zB. Italien, Frankreich, Spanien, Portugal, Grossbritannien). Bei der momentanen Geschwindigkeit (1% pro Woche) würde die Schweiz eine solche Impfabdeckung erst gegen Ende Dezember 2021 erreichen.

Abbildung 7: Die Zahl der geimpften Personen (x-Achse) und die wöchentliche Rate der Durchimpfung (y-Achse) im Vergleich zum EU Durchschnitt. Mit der aktuellen Impfgeschwindigkeit erreichen wir an Weihnachten eine Durchimpfung wie sie mit der gestrichelten Linie markiert ist. Quelle OWID (07.09.2021).

Animated representation over time (only Switzerland and a small number of peer countries are labelled).

Abbildung 8 Die Zahl der geimpften Personen (x-Achse) und die wöchentliche Rate der Durchimpfung (y-Achse) der Kantone. Quelle BAG (www.covid19.admin.ch, 06.09.2021).

Animation of cantonal vaccination campaigns

Abbildung 8 zeigt den Impffortschritt nach schweizer Kantonen. Zurzeit variiert der Impffortschritt zwischen 0.15%/Woche und 1.88%/Woche. Das bedeutet, dass die kantonalen Unterschiede beachtlich sind, jedoch hat kein Kanton einen Impffortschritt der oben erwähnten West-Europäischen Länder erreicht.

4. Interpretation von Studien zur Wirksamkeit der Impfung

Während der Schutz vor symptomatischer Infektion mit der Zeit abnimmt, scheint der Schutz vor schwerer Erkrankung bislang robust bei rund 90% und mehr je nach Altersklasse. Allerdings wurde in den vergangenen Wochen vermehrt über nachlassenden Schutz der Impfungen berichtet und die Studien kommen zum Teil zu sehr unterschiedlichen Ergebnissen, was zu Verunsicherung über die Schutzwirkung der Impfung führt. Bislang bestätigt aber die überwiegende Mehrheit der Studien einen sehr robusten Schutz der Impfungen vor schwerer Erkrankung, auch bei den aktuell zirkulierenden Varianten. Das Ziel dieses Abschnitts ist es nicht die Ergebnisse von Studien zur Impf-Wirksamkeit zusammenzufassen, sondern verschiedene wichtige Aspekte zur Interpretation dieser Studien zu diskutieren.

Im Unterschied zu den Studien zur Impf-Wirksamkeit des vergangenen Jahres (Phase III Studien im Zulassungsprozess), benutzen die meisten aktuellen Studien Daten aus dem klinischen Alltag und vergleichen Variablen wie Inzidenz, Infektionen von Kontakt-Personen und Hospitalisierungsraten zwischen Geimpften und Ungeimpften Gruppen. Während in den Phase III Studien Impfung und Placebo zufällig den Teilnehmern zugeordnet werden, so dass es abgesehen vom Impfstatus keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Geimpften und Ungeimpften gibt, unterscheiden sich die Gruppen der Geimpften und Ungeimpften im Alltag in vielen Merkmalen. Geimpfte sind zum Beispiel typischerweise älter und bei Risikogruppen liegt die Impfung schon länger zurück (da Risikogruppen zuerst geimpft wurden). Solche Unterschiede in der Zusammensetzung der zu vergleichenden Gruppen können die Ergebnisse dramatisch verzerren.

Verzerrung von Studien-Ergebnissen

Sorgfältige Studien zur Impf-Wirksamkeit korrigieren für sogenannte “confounder”, d.h. systematische Unterschiede zwischen den zu vergleichenden Gruppen die die Ergebnisse verzerren können. In der sich schnell entwickelnden Pandemie werden aber auch vorläufige und nicht korrigierte Zahlen publiziert und in der breiten Öffentlichkeit diskutiert. Zahlen aus Israel wurden zum Beispiel interpretiert, als würde der Schutz vor schwerer Erkrankung auf 67% abfallen. Tatsächlich ist dies aber ein Beispiel von einer Verzerrung[40]. In diesem Beispiel wurden 214 Hospitalisierungen in 1.3 Millionen Ungeimpften beobachtet, verglichen mit 301 Hospitalisierungen in 5.6 Millionen Geimpften. Dies entspricht einer Hospitalisierungsrate von HG=5.3/100tsd in Geimpften und HU=16.4/100tsd in Ungeimpften. Hieraus ergibt sich eine Impfeffizienz von

E = 1 – HG/HU=67.5%

Der tatsächliche Wert des Impfschutzes ist aber deutlich höher. Um dies zu erklären, reproduzieren wir eine Analyse der israelischen Daten aus dem Blog von Jeff Morris[41]. Im folgenden Beispiel (siehe Tabelle) erscheint die Impf-Wirksamkeit in den aggregierten Daten mit nur 67.5% niedrig, obwohl die Effizienz in beiden Altersgruppen über 85% liegt. Wie kann das sein?

Alter

Impfquote [%]

Hosp. geimpft

Hosp. ungeimpft

Hosp/100k geimpft

Hosp/100k ungeimpft

Effizienz E [%] *

gesamt

78.7

301

214

5.3

16.4

67.5

<50

73

11

43

0.3

3.9

92

>50

90

290

171

13.6

92

85

* Impf-Wirksamkeit wird hier als 1 minus das Verhältnis der Hospitalisierungraten in Geimpften und Ungeimpften berechnet, siehe Formel im Text.

Dieses nicht intuitive Ergebnis — die Wirksamkeit der aggregierten Daten liegt weit unter der Wirksamkeit der einzelnen Altersgruppen — ist bekannt als Simpson Paradoxon[42]. In diesem Fall ist es ein Resultat der Tatsache, dass Hospitalisierungsrate und Impfquote mit dem Alter zunehmen. Diese Verzerrung ist in überzeichneter Weise in Abb. 9 illustriert.

Abbildung 9: Die oberen beiden Panel representieren die Bevölkerung von unter 50 Jahren (links) und über 50 Jahren (rechts). Das untere Panel repräsentiert die Gesamtbevölkerung. Pro Panel ist die Bevölkerung schematisch stratifiziert in Ungeimpft (links in blau/rot) und Geimpft (rechts grün/orange), und hospitalisiert (unten in rot/orange) und nicht hospitalisiert (oben in blau/grün). Die Grafik basiert nicht auf den tatsächlichen Daten, sondern zeigt das Simpson Paradox auf überzeichnete Weise.

 

In dieser Abbildung ist für die unter 50 jährigen und den über 50 jährigen der Anteil der Erkrankten unter den Ungeimpften sehr viel höher als unter den Geimpften. Bei der dargestellten Wirksamkeit von 90% ist der rote Balken 10x so hoch wie der orange Balken. Wenn jetzt aber die Gruppen <50 und >50y zusammengeworfen werden dann ist der rote Balken nur noch doppelt so hoch wie der orange Balken. Denn es dominieren die Erkrankten unter den vielen >50 Jahre Geimpften. Ohne Korrektur für das Alter würde man jetzt schliessen, dass die Impfung nur noch zu 50% statt zu 90% schützt!

Anstatt die Daten aller Altersgruppen zusammenzunehmen, müssen das Alter (oder andere Faktoren) entweder in einem statistischen Modell abgebildet werden oder Wirksamkeiten für jede relevante Gruppe getrennt berechnet und dann geeignet zusammengefasst werden.

Auch in den Daten seit dem Anfang der vierte Welle in der Schweiz welche von Delta dominiert wird (siehe Tabelle 1) sehen wir diesen Effekt, wenn auch nicht so stark ausgeprägt als in obigen Daten. In den Altersgruppen, in denen die meisten Hospitalisierungen beobachtet wurden (49-59 und 60-79), ist die Effizienz 95% oder höher, die aggregierte Effizienz über alle Altersgruppen ist aber nur 89%.

Tabelle 1: Wirksamkeit der Impfung gegen Hospitalisierung (Periode 1. Juli bis 6. September). Vollständig geimpft bedeutet 2 Dosen, und, falls das Datum der 2. Impfung dokumentiert ist, plus 14 Tage.

Altersklasse

Anzahl Menschen

Vollständig Geimpfte

Nicht vollständig Geimpfte Hospitalisierte

Vollständig Geimpfte Hospitalisierte

Nicht vollständig Geimpfte Hospitalisierte
 (pro 100’000)

Vollständig Geimpfte Hospitalisierte (pro 100’000)

Impfschutz gegen Hospitalisierung (%)

0-19

1’717’198

160562

81

1

5.204

 [4.187, 6.467]

0.623

 [0.110, 3.528]

88.031

 [14.000, 98.334]

20-39

2’274’526

1065736

340

9

28.127

[25.293, 31.280]

0.844

 [0.444, 1.605]

96.998

 [94.180, 98.451]

49-59

2’491’162

1517299

771

28

79.169

 [73.777, 84.956]

1.845

 [1.277, 2.667]

97.669

 [96.602, 98.401]

60-79

1’669’477

1317175

498

85

141.356

 [129.482, 154.318]

6.453

 [5.219, 7.979]

95.435

 [94.254, 96.373]

80+

453’670

378543

140

66

186.351

 [157.954, 219.842]

17.435

[13.706, 22.179]

90.644

 [87.464, 93.017]

Total

8’606’033

4’439’315

1830

189

43.919

[41.953, 45.978]

4.257

 [3.692, 4.909]

90.306

 [88.740, 91.654]

 

 

Altersklasse

Anzahl Menschen

Vollständig Geimpfte

Nicht vollständig Geimpfte Hospitalisierte

Vollständig Geimpfte Hospitalisierte

Nicht vollständig Geimpfte Hospitalisierte
 (pro 100’000)

Vollständig Geimpfte Hospitalisierte (pro 100’000)

Impfschutz gegen Hospitalisierung (%)

<50

5’190’049

1’912’819

774

20

23.618

[22.011, 25.341]

1.046

 [0.677, 1.615]

95.573

[93.099, 97.160]

>50

3’415’984

2’526’496

1056

169

118.720

 [111.776, 126.095]

6.689

 [5.754, 7.776]

94.366

[93.372, 95.210]

Total

8’606’033

4’439’315

1830

189

43.919

[41.953, 45.978]

4.257

 [3.692, 4.909]

90.306

 [88.740, 91.654]

 

Weitere Gründe für Unterschiede in den rapportierten Impfwirksamkeiten

Das Alter verzerrt, wie oben erklärt, die Ergebnisse wenn dafür nicht korrigiert wird. Es gibt aber auch viele andere Eigenschaften, die in Geimpften und Ungeimpften unterschiedlich häufig sind, aber oft sehr viel schwieriger zu quantifizieren sind. Beispielsweise sind nicht alle Risikofaktoren für schwere Verläufe bekannt oder in den Daten verfügbar. Deshalb sollten neue Studien, insbesondere solche mit überraschenden Ergebnissen, genau auf mögliche Verzerrungen untersucht werden.

Des weiteren benutzen Studien verschiedene Kriterien für milde, schwere, oder kritische Erkrankung und es ist daher nicht verwunderlich, dass Ergebnisse variieren.

Zusätzlich nimmt auch die Immunität der Bevölkerung durch SARS-CoV-2 Infektionen stetig zu, sodass die Gruppe der Geimpften nicht mehr mit einer fast vollständig naiven Gruppe verglichen wird, sondern mit einer Gruppe in der 20, 30, oder gar 40% eine Infektion durchgemacht hat. Dies hat zur Folge dass die Wirksamkeit der Impfung unterschätzt wird.

Zusammenfassend sehen wir in der Schweiz nach wie vor einen Schutz von rund 90% und mehr (je nach Altersklasse) der Impfung vor Hospitalisierung. Im nächsten Abschnitt diskutieren wir Studienergebnisse welche einen nachlassenden Schutz vor Infektion oder Hospitalisierung addressieren.

5. Überlegungen zur nachlassenden Immunität

Impfungen schützen sowohl gegen milde Infektionen wie auch gegen Hospitalisierungen. Der Schutz der Impfung vor milder Infektion hat durch die neue Variante Delta abgenommen. Parallel lässt die generelle Immunantwort mit der Zeit nach Impfung nach. Wir diskutieren Veränderungen in beiden Schutzaspekten und gehen auf die Rolle von Delta und der nachlassenden Immunantwort einer geimpften Person im Folgenden ein.

Schutz vor milder Infektion

Der Schutz vor (mild) symptomatischer und asymptomatischer Infektion nimmt mit der Zeit signifikant ab. Der Impfschutz gegen asymptomatische und leicht symptomatische Infektionen mit Delta wird, je nach Studie, auf Wirksamkeiten von 40% bis 85% geschätzt (siehe Abschnitt 1). Gemäss Tartof et al. fällt die Immunität mit der Zeit ab; die Wirksamkeit einer Impfung mit dem Impfstoff von BioNTech/Pfizer gegen eine Delta-Infektion war im ersten Monat hoch (93% (95% UI:85‒97)), verminderte sich aber innert 4 Monaten auf 53% (95% UI: 39‒65) [43]. Weiter deutet eine neue, noch nicht begutachtete, Studie [44] auf eine mit der Zeit abfallende Immunantwort hin. Es ist bisher nicht möglich, für die Schweiz eine Aussage über die Schutzwirkung der Impfungen vor milder oder asymptomatischer Infektion zu machen, weil diese Daten nicht meldepflichtig sind und somit nicht systematisch erhoben werden.

Immunologisch ist ein Abfall des Schutzes vor milder Infektion zu erwarten, denn die die mit dem Schutz gut korrelierenden neutralisierenden Antikörper vermindern sich nach der Impfung mit einer Halbwertszeit von ca 100 Tagen[45]. In einer Untersuchung bei knapp 34’000 mit BioNTech/Pfizer geimpften Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass das Risiko einer Durchbruchsinfektion (definiert als positiver PCR-Test mehr als 2 Wochen nach abgeschlossener Impfung) in verschiedenen Altersgruppen signifikant ansteigt, wenn die Impfung mehr als 146 Tage zurückliegt. Bei >60-Jährigen hat sich dieses Risiko ungefähr verdreifacht (Odds ratio OR 3.00; 95% CI 1.86-5.11), für Personen zwischen 40 und 59 gut verdoppelt (OR 2.29; 95% CI 1.67-3.17) und für <39 Jährige um ca 75% erhöht (OR 1.74; 95% CI 1.27-2.37)[46]. In einer anderen Analyse der Daten von 1.35 Mio mit BioNTech/Pfizer geimpften Personen hat sich das Risiko für eine Durchbruchsinfektion durch Delta innerhalb von knapp 4 Monaten (2. Dosis im Januar versus April 2021) ungefähr verdoppelt (OR 2.26, 95% CI 1.70-3.01)[47].

Zusammenfassend sinkt der Schutz vor milder oder gar asymptomatischer Infektion mit der Zeit. Zum einen schwinden Antikörper in den Schleimhäuten, zum anderen verändert sich das Virus und wird weniger gut erkannt. Aus den gleichen Gründen werden wir wiederholt mit gewöhnlichen Erkältungsviren infiziert. Allerdings können Antikörper in Geimpften oder Genesenen im Falle einer Infektion schnell wieder produziert werden und T-Zellen erkennen andere Teile des Virus oder Spike Proteins. Daher ist zu erwarten, dass der Schutz der Impfung vor schwerer Erkrankung in den meisten Menschen länger anhält.

Schutz vor Hospitalisierung

Der Schutz vor schwerer COVID-Erkrankung durch Delta bleibt auch 6 Monate nach vollständiger Impfung mit mRNA-Impfstoffen hoch. Wie die Hospitalisationsdaten aus der Schweiz zeigen, sind mehr als 90% der Hospitalisierten nicht vollständig geimpft (siehe oben). Der Schutz vor Hospitalisierung liegt in allen Altersgruppen bei knapp 90% oder darüber (Tabelle 1). Es weisen vorläufige Daten aus dem Kanton Genf darauf hin, dass ein Teil der älteren doppelt geimpften, infizierten und hospitalisierten Personen mit diversen insbesondere kardiovaskulären und pulmonalen Grundkrankheiten nicht die typischen Symptome einer schweren COVID-19 Erkrankung mit beidseitiger Pneumonie und respiratorischem Versagen aufweisen, sondern dass die COVID-spezifischen Symptome wenig ausgeprägt sind und die SARS-CoV-2 Infektion eher als Auslöser einer Verschlechterung der vorhandenen Grundkrankheiten interpretiert wird.

Auch internationale Studien gehen bei einer Infektion mit Delta nach wie vor von einem hohen Schutz der vollständig Geimpften vor einer Hospitalisation aus. Die Wirksamkeit liegt je nach Studie zwischen 88% und 96% (siehe Abschnitt 1). Allerdings gibt es eine erste Studie, die nach mehr als 6 Monaten eine niedrigere und über die Zeit abfallende Wirksamkeit gegen Hospitalisation nach Infektion mit Delta von 75% respektive 81% findet (Impfstoff von Moderna: 81%, 95% CI: 33-96.3%; Imfpstoff von BioNTech/Pfizer: 75%, 95% CI: 24-93.9%)[48]. Die absolute Zahl der Hospitalisationen nach Durchbruchsinfektion ist allerdings noch gering, was zu sehr grossen Konfidenzintervallen führt.

Erste Daten deuten auf ein mit der Zeit steigendes Risiko einer Hospitalisation nach Infektion durch Delta bei Menschen über 60 Jahren hin. Eine Analyse von knapp 4.8 Mio mit BNT162b2 geimpften Personen in Israel wurde durchgeführt. Bei über 60-jährigen Personen konnte hier gezeigt werden, dass das Hospitalisationsrisiko signifikant um das 1.7-fache (CI: [1.0, 2.7]) ansteigt, falls die BNT162b2-Impfung bereits im Januar 2021 (6 Monate vor Infektion)  verabreicht wurde verglichen mit einer Impfung im März (4 Monate vor Infektion)[49]. Im Vergleich zu nicht geimpften Personen von über 60 Jahre hat sich der Schutz gegen eine schwere COVID-Erkrankung nach Infektion mit Delta von 91% [85, 95] (Impfung vor 4 Monaten) auf 86% [82, 90] (Impfung vor 6 Monaten) verringert. Zusammen mit der Studie von Puranik et al.[50], welche ebenfalls eines innert 6 Monaten auf 75% (für BNT162b2) respektive 81% (für mRNA1273) verminderten Schutz vor einer Hospitalisation nach Delta findet, zeigt dies, dass für einen Anteil der Geimpften die Schutzwirkung vor einer schweren Erkrankung nach Delta bereits nach 6 Monaten nachlässt. Es gilt zu klären welche Personen über 60 Jahren genau von diesem Abfall betroffen sind. Abschliessend ist wichtig herauszustellen dass die Schutzwirkung weiter momentan bei über 80% ist.

Antikörper-Konzentrationen

Für die Neutralisation von Delta werden höhere neutralisierende Antikörper- konzentrationen benötigt. Verschiedene Studien haben nachgewiesen, dass für eine identische Neutralisationsaktivität im Patientenserum bei Delta 3-6-fach höhere Antikörperkonzentrationen notwendig sind als zur Neutralisation von Wildtyp oder Alpha[51],[52],[53]. Kurz nach zweimaliger mRNA-Impfung werden hohe neutralisierende Antikörperkonzentrationen bei den allermeisten immunkompetenten Personen erreicht, sodass der Schutz auch gegen Delta-Infektionen hoch (90-95%) ist[54]. Die neutralisierenden Antikörper fallen in den ersten 6 Monaten mit einer Halbwertszeit von ca 100 Tagen ab[55] , konsistent mit dem abfallenden Schutz gegen eine Ansteckung mit Delta über die Zeit [56], [57].

Die Immunantwort älterer Menschen nach mRNA-Impfung ist vermindert. Es ist bekannt, dass die Quantität und Qualität der adaptiven Immunantwort durch B- und T-Zellen nach Impfungen bei älteren Menschen vermindert sind[58]. Auch nach mRNA-Impfung gegen SARS-CoV-2 zeigen verschiedene immunologische Analysen, dass die neutralisierende Antikörperantwort altersabhängig reduziert ist[59]. Dies ist besonders stark ausgeprägt hinsichtlich der Neutralisation verschiedener VOCs bei Menschen über 80 Jahre[60].

Nach einer Impfung mit dem Impfstoff von Moderna werden höhere SARS-CoV-2 spezifische Antikörperkonzentrationen erreicht als nach einer Impfung mit dem Impfstoff von BioNTech/Pfizer. Dies korreliert mit einer etwas höheren respektive länger anhaltenden Protektion nach Impfung mit dem Impfstoff von Moderna [61]. In den Zulassungsstudien konnte für beide in der Schweiz verfügbaren mRNA-Impfstoffe eine ausgezeichnete kurzfristige Schutzwirkung von ca 95% gegen eine SARS-CoV-2 Infektion und gegen eine schwere COVID-Erkrankung nachgewiesen werden[62], [63]. Die aktuellen Daten aus der Schweiz zeigen, dass der Schutz vor einer schweren Erkrankung mit Hospitalisation weiterhin bei ca. 90% liegt (siehe oben). Einzelne direkte Vergleichsstudien konnten inzwischen zeigen, dass die Konzentration von SARS-CoV-2 Spike-spezifischen Antikörpern nach einer vollständigen Impfung mit dem Impfstoff von Moderna 2-3-fach höher liegt als nach einer Impfung mit dem Impfstoff von BioNTech/Pfizer (geometric mean titer [GMT], 3836 U/mL [95% CI, 3586-4104] vs 1444 U/mL [95% CI, 1350-1544]; P < .001)[64].

Bezüglich Protektion vor einer Infektion durch Delta konnten in einer Studie verschiedener US-amerikanischer Mayo Kliniken folgende Unterschiede zwischen den Impfstoffen von Moderna und BioNTech/Pfizer gefunden werden. Die Wirksamkeit hinsichtlich Verhinderung einer schweren Erkrankung war vergleichbar (mRNA-1273 (Moderna): 81%, 95% CI: 33-96.3%; BNT162b2 (BioNTech): 75%, 95% CI: 24-93.9%), hingegen war die Wirksamkeit bezüglich einer asymptomatischen oder milden Infektion bei mRNA1273 weniger stark abgefallen als bei BNT162b2 (mRNA-1273: 76%, 95% CI: 58-87%; BNT162b2: 42%, 95% CI: 13-62%). Insgesamt war das relative Risiko einer asymptomatischen oder milden Durchbruchsinfektion nach mRNA-1273 ungefähr halb so gross wie nach einer Impfung mit BNT162b2 (IRR = 0.50, 95% CI: 0.39-0.64) 61. Diese Unterschiede könnten mit der Menge an verwendeter mRNA (mRNA1273: 100ug versus BNT162b2: 30ug), mit der unterschiedlichen Lipidzusammensetzung der zwei Impfstoffe und mit dem etwas längeren Intervall zwischen den zwei Impfdosen (mRNA1273: 28 Tage versus BNT162b2: 21 Tage) zusammenhängen.

6. Neue Policy Briefs der ncs-tf

Wirksamkeit von Medikamenten gegen COVID-19[65]

Die Resultate einer wachsenden Zahl von klinischen Studien wirken sich nicht grundlegend auf die Einschätzung der verfügbaren COVID-19-Therapien aus. Dexamethason senkt die Sterblichkeit und bleibt in der Schweiz die Standard-Behandlung für hospitalisierte Personen, die Sauerstoff benötigen. Remdesivir scheint die Dauer des Krankenhausaufenthalts zu verkürzen und ist in bestimmten Situationen indiziert; sein Stellenwert ist jedoch noch nicht eindeutig erwiesen. Diverse Studien zeigen den Nutzen von Tocilizumab dabei, die Sterblichkeitsrate schwerkranker Patientinnen und Patienten zu senken. Das vorliegende Dokument stellt keine Behandlungsleitlinien dar; diese werden von verschiedenen nationalen medizinischen Fachgesellschaften veröffentlicht.

Referenzen:

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[59] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01290-3/fulltext

[60] https://www.nature.com/articles/s41586-021-03739-1

[61] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.06.21261707v2

[62] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577;

[63] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2035389

[64] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2783797

[65] https://sciencetaskforce.ch/policy-brief/wirksamkeit-von-medikamenten-gegen-covid-19/

[1] https://sciencetaskforce.ch/en/scientific-update-of-24-august-2021/                

[2] https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(21)00565-8/fulltext

[3] https://www.inselgruppe.ch/de/aktuell/details/news/antigen-schnelltests-erkennen-nur-2-von-3-ansteckungen/

[4] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.20.21262158v1

[5] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.28.21261295v1.full.pdf

[6] https://sciencetaskforce.ch/reproduktionszahl/ und https://ibz-shiny.ethz.ch/covid-19-re-international/: Die Schätzungen von Re über die letzten Tage können leichten Schwankungen unterliegen. Diese Schwankungen treten insbesondere in kleinen Regionen, bei sich ändernder Dynamik und bei niederen Fallzahlen auf.

[7] https://ibz-shiny.ethz.ch/covidDashboard/trends: Aufgrund von Melderverzögerungen werden die letzten 3 respektive 5   Tage für bestätigte Fälle und Hospitalisationen/Todesfälle nicht  berücksichtigt.

[8] https://ibz-shiny.ethz.ch/covidDashboard/, Dashboard Time Series

[9] https://icumonitoring.ch

[10] https://www.covid19.admin.ch

[11] https://cov-spectrum.ethz.ch/

[12] https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/993358/s1288_Warwick_RoadMap_Step_4.pdf

[13] https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00475-8/fulltext

[14] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01358-1/fulltext

[15] https://doi.org/10.1101/2021.07.05.21260050

[16] https://www.gov.il/BlobFolder/reports/vaccine-efficacy-safety-follow-up-committee/he/files_publications_corona_two-dose-vaccination-data.pdf

[17] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01358-1/fulltext

[18] https://spiral.imperial.ac.uk/bitstream/10044/1/90800/2/react1_r13_final_preprint_final.pdf

[19] https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1010472/Vaccine_surveillance_report_-_week_32.pdf

[20] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108891

[21] https://doi.org/10.1101/2021.07.05.21260050

[22] https://www.alberta.ca/stats/covid-19-alberta-statistics.htm#vaccine-outcomes

[23] https://www.gov.il/BlobFolder/reports/vaccine-efficacy-safety-follow-up-committee/he/files_publications_corona_two-dose-vaccination-data.pdf

[24] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.24.21262423v1

[25] https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1010472/Vaccine_surveillance_report_-_week_32.pdf

[26] https://khub.net/web/phe-national/public-library/-/document_library/v2WsRK3ZlEig/view_file/479607329?_com_liferay_document_library_web_portlet_DLPortlet_INSTANCE_v2WsRK3ZlEig_redirect=https%3A%2F%2Fkhub.net%3A443%2Fweb%2Fphe-national%2Fpublic-library%2F-%2Fdocument_library%2Fv2WsRK3ZlEig%2Fview%2F479607266

[27] https://www.gov.il/BlobFolder/reports/vaccine-efficacy-safety-follow-up-committee/he/files_publications_corona_two-dose-vaccination-data.pdf

[28] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.24.21262423v1

[29] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.28.21261295v1.full.pdf

[30] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.28.21261295v1.full.pdf

[31] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.28.21261295v1.full.pdf

[32] https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7031e2.htm?s_cid=mm7031e2_w

[33] https://spiral.imperial.ac.uk/bitstream/10044/1/90800/2/react1_r13_final_preprint_final.pdf

[34] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.28.21261295v1.full.pdf

[35] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.20.21262158v1

[36] https://www.covid19.admin.ch/en/epidemiologic/test?demoView=graph

[37] https://www.covid19.admin.ch/en/epidemiologic/case?demoView=graph

[38] https://www.covid19.admin.ch/en/hosp-capacity/icu

[39] https://sciencetaskforce.ch/en/scientific-update-of-3-august-2021/

[40] ​​https://www.covid-datascience.com/post/israeli-data-how-can-efficacy-vs-severe-disease-be-strong-when-60-of-hospitalized-are-vaccinated

[41] https://www.covid-datascience.com/post/israeli-data-how-can-efficacy-vs-severe-disease-be-strong-when-60-of-hospitalized-are-vaccinated

[42]  https://de.wikipedia.org/wiki/Simpson-Paradoxon

[43] https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3909743

[44] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.24.21262423v1.full.pdf

[45]  https://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8

[46] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.03.21261496v1

[47] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.29.21261317v1

[48] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.06.21261707v2.full.pdf

[49] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.24.21262423v1.full.pdf

[50]  https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.06.21261707v2.full.pdf

[51] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01290-3/fulltext

[52] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2107799

[53] https://www.nature.com/articles/s41586-021-03777-9

[54] https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3909743

[55] https://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8

[56] https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3909743

[57] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.24.21262423v1.full.pdf

[58] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X20314262?via%3Dihub

[59] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01290-3/fulltext

[60] https://www.nature.com/articles/s41586-021-03739-1

[61] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.06.21261707v2

[62] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577;

[63] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2035389

[64] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2783797

[65] https://sciencetaskforce.ch/policy-brief/wirksamkeit-von-medikamenten-gegen-covid-19/